gmp質量管理體系 食品藥品監管總局關于印發藥品生產現場檢查風險評定指導原則的通知
各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局，新疆生產建設兵團食品藥品監督管理局：
為進一步強化藥品生產監督管理，規范和指導《藥品生產質量管理規范》現場檢查工作，統一檢查和評定標準?？偩纸M織制定了《藥品生產現場檢查風險評定指導原則》，現予印發，請遵照執行。
國家食品藥品監督管理總局
2014年5月13日
藥品生產現場檢查風險評定指導原則
藥品監督管理部門對在企業現場檢查中發現的缺陷應根據本指導原則進行分類，附件列舉了部分缺陷事例及其分類情況，旨在規范藥品檢查行為，指導藥品檢查機構（人員）對發現的缺陷進行科學評定。
本指導原則適用于藥品監督管理部門組織的藥品GMP認證檢查、跟蹤檢查等檢查工作；在藥品飛行檢查中，涉及藥品GMP執行情況的，也可參照本指導原則進行檢查和判定。
一、缺陷的分類
缺陷分為“嚴重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其風險等級依次降低。（具體舉例見附件1～3）
（一）嚴重缺陷
嚴重缺陷是指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產品可能對使用者造成危害的缺陷。屬于下列情形之一的為嚴重缺陷：
1．對使用者造成危害或存在健康風險；
2．與藥品GMP要求有嚴重偏離，給產品質量帶來嚴重風險；
3．有文件、數據、記錄等不真實的欺騙行為；
4．存在多項關聯主要缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統不能有效運行。
（二）主要缺陷
主要缺陷是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷。屬于下列情形之一的為主要缺陷：
1．與藥品GMP要求有較大偏離，給產品質量帶來較大風險；
2．不能按要求放行產品，或質量受權人不能有效履行其放行職責；
3．存在多項關聯一般缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統不完善。
（三）一般缺陷
一般缺陷是指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。
二、產品風險分類
企業所生產的藥品，依據風險高低分為高風險產品和一般風險產品。
（一）高風險產品
以下產品屬高風險產品:
1．治療窗窄的藥品；
2．高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發健康風險的藥品，如青霉素類、細胞毒性、性激素類藥品）；
3．無菌藥品；
4．生物制品（含血液制品）；
5．生產工藝較難控制的產品（是指參數控制的微小偏差即可造成產品不均一或不符合質量標準的產品，如：脂質體、微球、某些長效或緩釋、控釋產品等）。
（二）一般風險產品
指高風險產品以外的其他產品。
三、風險評定原則
對現場檢查所發現的缺陷，應根據其缺陷嚴重程度以及產品風險分類，綜合判定其風險高低。
風險評定應遵循以下原則：
（一）所評定的風險與缺陷的性質和出現次數有關。
（二）所評定的風險與產品風險類別有關。
（三）所評定的風險與企業的整改情況有關。
當企業重復出現前次檢查發現的缺陷，表明企業沒有整改，或沒有采取適當的預防措施防止此類缺陷再次發生，風險等級可根據具體情況上升一級。
四、檢查結果判定
檢查結果判定按照《關于印發藥品生產質量管理規范認證管理辦法的通知》（國食藥監安〔2011〕365號）第24條有關規定處理。
附件：1.嚴重缺陷（舉例）
2.主要缺陷（舉例）
3.一般缺陷 (舉例)
附件1
嚴重缺陷(舉例)
本附件列舉了部分嚴重缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、廠房
（一）空氣凈化系統生產需要時不運行。
（二）空氣凈化系統存在不足導致產生大范圍交叉污染，未及時采取有效的糾正預防措施，仍繼續生產。
（三）高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），未采用專用和獨立的廠房。
（四）潔凈區內蟲害嚴重。
二、設備
（一）用于高風險產品生產的關鍵設備未經確認符合要求，且有證據表明其不能正常運行。
（二）純化水系統和注射用水系統不能正常運行，難以保證穩定提供質量合格的工藝用水并造成藥品質量受到影響。
（三）有證據表明產品已被設備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）嚴重污染，且未采取措施。
（四）非專用設備用于高風險產品生產時，生產設備的清潔方法未經有效驗證。
三、生產管理
（一）無書面的工藝規程或工藝規程與注冊要求不一致。
（二）生產處方或生產批記錄顯示有重大偏差或重大計算錯誤，導致產品不合格并投放到市場。
（三）偽造或篡改生產和包裝指令、記錄，或不如實進行記錄。
四、質量管理
（一）沒有建立有效的質量管理系統，質量管理部門不是明確的獨立機構，缺乏真正的質量決定權，有證據表明質量管理部門的決定常被生產部門或管理層否決。
（二）產品未經質量管理部門放行批準即可銷售。
（三）原輔料與包裝材料未經質量管理部門事先批準即用于生產iso9001體系認證機構，產品已放行。
五、原輔料檢驗
偽造/篡改或不如實記錄檢驗結果。
六、成品檢驗
（一）質量標準內容不完整。
（二）批準放行銷售前，未按照質量標準完成對成品的全項檢驗。
（三）偽造/篡改或不如實記錄檢驗結果／偽造檢驗報告。
七、記錄
偽造/篡改記錄或不如實進行記錄。
八、無菌產品
（一）產品滅菌程序未經驗證。
（二）未做培養基灌裝試驗或未模擬全部無菌生產工藝進行培養基灌裝試驗以證明無菌灌裝操作的有效性。
（三）培養基灌裝試驗失敗后仍繼續進行無菌灌裝生產。
（四）未對首次無菌檢查不合格進行徹底調查，就根據復試結果批準放行產品。
附件1
嚴重缺陷(舉例)
本附件列舉了部分嚴重缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、廠房
（一）空氣凈化系統生產需要時不運行。
（二）空氣凈化系統存在不足導致產生大范圍交叉污染，未及時采取有效的糾正預防措施，仍繼續生產。
（三）高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），未采用專用和獨立的廠房。
（四）潔凈區內蟲害嚴重。
二、設備
（一）用于高風險產品生產的關鍵設備未經確認符合要求，且有證據表明其不能正常運行。
（二）純化水系統和注射用水系統不能正常運行，難以保證穩定提供質量合格的工藝用水并造成藥品質量受到影響。
（三）有證據表明產品已被設備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）嚴重污染，且未采取措施。
（四）非專用設備用于高風險產品生產時，生產設備的清潔方法未經有效驗證。
三、生產管理
（一）無書面的工藝規程或工藝規程與注冊要求不一致。
（二）生產處方或生產批記錄顯示有重大偏差或重大計算錯誤，導致產品不合格并投放到市場。
（三）偽造或篡改生產和包裝指令、記錄，或不如實進行記錄。
四、質量管理
（一）沒有建立有效的質量管理系統，質量管理部門不是明確的獨立機構，缺乏真正的質量決定權，有證據表明質量管理部門的決定常被生產部門或管理層否決。
（二）產品未經質量管理部門放行批準即可銷售。
（三）原輔料與包裝材料未經質量管理部門事先批準即用于生產，產品已放行。
五、原輔料檢驗
偽造/篡改或不如實記錄檢驗結果。
六、成品檢驗
（一）質量標準內容不完整。
（二）批準放行銷售前，未按照質量標準完成對成品的全項檢驗。
（三）偽造/篡改或不如實記錄檢驗結果／偽造檢驗報告。
七、記錄
偽造/篡改記錄或不如實進行記錄。
八、無菌產品
（一）產品滅菌程序未經驗證。
（二）未做培養基灌裝試驗或未模擬全部無菌生產工藝進行培養基灌裝試驗以證明無菌灌裝操作的有效性。
（三）培養基灌裝試驗失敗后仍繼續進行無菌灌裝生產。
（四）未對首次無菌檢查不合格進行徹底調查，就根據復試結果批準放行產品。
附件2
主要缺陷舉例
本附件列舉了部分主要缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、人員
（一）聘用或委托無足夠資質的人員履行質量管理部門或生產部門的職責。
（二）質量管理部門與生產部門人員不足，導致偏差或檢驗結果超標多次發生。
（三）與生產、質量管理有關的人員培訓不足，導致多次發生相關的GMP偏差。
二、廠房
（一）存在可能導致局部或偶發交叉污染的空氣凈化系統故障。
（二）高風險產品未對空氣凈化系統的過濾器更換、壓差監控進行維護/定期確認。
（三）高風險產品的輔助系統（如：純蒸汽、壓縮空氣、氮氣、捕塵等）未經確認符合要求。
（四）有證據表明潔凈區內未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產的粉塵等）。
（五）原輔料取樣沒有足夠的預防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。
（六）無微生物／環境監控的標準操作規程（SOP），易受污染的非無菌產品生產潔凈區未設糾偏限度。
三、設備
（一）設備未在規定的工藝參數范圍內運行。
（二）用于關鍵生產工藝的設備未經確認符合要求。
（三）在線清潔（CIP）設備及在線滅菌（SIP）設備確認內容不完整，不能證明其運行有效性。
（四）與無菌產品接觸的設備或管道墊圈不密封。
（五）關鍵設備無使用記錄。
（六）專用生產設備的清潔方法（包括分析方法）未經驗證。
四、生產管理
（一）關鍵生產工藝的驗證研究／報告內容不完整（缺少評估/批準）。
（二）無清場操作規程/清潔操作規程，或該規程未經驗證。
（三）工藝規程上的主要變更未經批準／無書面記錄。
（四）生產中的偏差無書面記錄，或未經質量管理部門批準。
（五）未對生產收率或物料平衡的偏差進行調查。
（六）未定期檢查測量器具／無檢查記錄。
（七）不同的中間物料缺少適當的標識，易造成混淆。
（八）不合格的物料和產品標識、貯存不當，可能引起混淆。
（九）非自動化管理倉儲系統，物料接收后，到質量管理部門批準放行期間，待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料未能存放于待檢區。
（十）未經質量管理部門的批準，生產人員即使用待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料。
（十一）生產批量的變更未經有資質的人員準備／審核，或生產批量未在驗證的范圍之內變更。
（十二）批生產記錄、批包裝記錄的內容不準確／不完整，易對產品質量造成影響。
（十三）無包裝操作的書面規程。
（十四）包裝過程中出現的異常情況未經調查。
（十五）打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發放、打印和銷毀）控制不嚴。
附件2
主要缺陷舉例
本附件列舉了部分主要缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。
一、人員
（一）聘用或委托無足夠資質的人員履行質量管理部門或生產部門的職責。
（二）質量管理部門與生產部門人員不足，導致偏差或檢驗結果超標多次發生。
（三）與生產、質量管理有關的人員培訓不足，導致多次發生相關的GMP偏差。
二、廠房
（一）存在可能導致局部或偶發交叉污染的空氣凈化系統故障。
（二）高風險產品未對空氣凈化系統的過濾器更換、壓差監控進行維護/定期確認。
（三）高風險產品的輔助系統（如：純蒸汽、壓縮空氣、氮氣、捕塵等）未經確認符合要求。
（四）有證據表明潔凈區內未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產的粉塵等）。
（五）原輔料取樣沒有足夠的預防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。
（六）無微生物／環境監控的標準操作規程（SOP），易受污染的非無菌產品生產潔凈區未設糾偏限度。
三、設備
（一）設備未在規定的工藝參數范圍內運行。
（二）用于關鍵生產工藝的設備未經確認符合要求。
（三）在線清潔（CIP）設備及在線滅菌（SIP）設備確認內容不完整，不能證明其運行有效性。
（四）與無菌產品接觸的設備或管道墊圈不密封。
（五）關鍵設備無使用記錄。
（六）專用生產設備的清潔方法（包括分析方法）未經驗證。
四、生產管理
（一）關鍵生產工藝的驗證研究／報告內容不完整（缺少評估/批準）。
（二）無清場操作規程/清潔操作規程，或該規程未經驗證。
（三）工藝規程上的主要變更未經批準／無書面記錄。
（四）生產中的偏差無書面記錄，或未經質量管理部門批準。
（五）未對生產收率或物料平衡的偏差進行調查。
（六）未定期檢查測量器具／無檢查記錄。
（七）不同的中間物料缺少適當的標識，易造成混淆。
（八）不合格的物料和產品標識、貯存不當，可能引起混淆。
（九）非自動化管理倉儲系統，物料接收后，到質量管理部門批準放行期間，待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料未能存放于待檢區。
（十）未經質量管理部門的批準，生產人員即使用待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料。
（十一）生產批量的變更未經有資質的人員準備／審核，或生產批量未在驗證的范圍之內變更。
（十二）批生產記錄、批包裝記錄的內容不準確／不完整，易對產品質量造成影響。
（十三）無包裝操作的書面規程。
（十四）包裝過程中出現的異常情況未經調查。
（十五）打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發放、打印和銷毀）控制不嚴。
五、質量控制
（一）設施、人員和檢驗儀器與生產規模不匹配。
（二）質量控制人員無權進入生產區域。
（三）無物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關SOP未經批準。
（四）質量管理部門未能正確核對生產與包裝的文件記錄，即批準放行產品。
（五）偏差或超出趨勢的情況未按照SOP正常調查并做書面記錄。
（六）原輔料與包裝材料未經質量管理部門事先批準即用于生產，但產品尚未放行。
（七）未經質量管理部門事先批準即進行重新加工／返工操作。
（八）可能影響產品質量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經質量管理部門批準／未予以執行。
（九）有變更管理行為，但未建立變更控制程序。
（十）檢驗用實驗室系統與現場控制［包括確認、操作、校驗、環境和設備維護、標準品（對照品）、各種溶液以及記錄保存］無法確保檢驗結果和所作結論準確、精密和可靠。
（十一）隔離和處理方式不當，會導致召回產品或退貨產品重新發貨銷售。
（十二）無自檢計劃／無自檢記錄。
六、原輔料檢驗
（一）企業接收物料后未在工廠內對每個容器中的原輔料通過核對或檢驗的方式確認每一個包裝內的原輔料正確無誤。
（二）質量標準未經質量管理部門批準。
（三）檢驗方法未經驗證或確認。
（四）超過復驗期的原料藥未經適當復驗即使用。
（五）一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
（六）對供應商的審計無文件記錄。
七、包裝材料檢驗
（一）質量標準未經質量管理部門批準。
（二）生產企業接收后，未在工廠通過核對或檢驗的方式來確認包材／標簽正確無誤。
八、成品檢驗
（一）成品質量標準未經質量管理部門批準。
（二）檢驗方法未經驗證或確認。
（三）運輸和貯存條件無SOP規定。
九、文件記錄
（一）對供應商的審計無文件記錄。
（二）成品的運輸或儲存條件無文件規定。
十、留樣
未保存成品留樣。
十一、穩定性
（一）穩定性考察數據不全。
（二）當穩定性考察數據顯示產品未到有效期就不符合質量標準時，未采取措施。
（三）無持續穩定性考察計劃。
（四）穩定性試驗的檢驗方法未經驗證或確認。
十二、無菌產品
（一）采用無菌工藝生產的區域對D級潔凈區域呈負壓，D級潔凈區域對非潔凈區呈負壓。
（二）房間潔凈度等級測試的采樣點不夠／采樣方法不正確。
（三）采用無菌工藝灌裝的產品在無菌灌裝時，環境控制／微生物監控不充分。
（四）廠房與設備的設計或維護未將污染／塵粒產生降到最小的限度。
（五）純化水與注射用水系統的維護不當。
（六）清潔與消毒計劃不正確。
（七）最大限度減少污染或防止混淆的方式／預防措施不當。
（八）未對產品內包裝材料、容器和設備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。
（九）未考慮產品滅菌前的微生物污染水平。
（十）生產開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經驗證。
（十一）培養基灌裝規程不正確。
（十二）培養基灌裝數量不足。
（十三）培養基灌裝未模擬實際的生產情況。
（十四）培養基支持廣譜微生物生長的有效性未經證實。
（十五）未做安瓿檢漏試驗。
（十六）無菌檢查樣品數量不足或不能代表一個完整的生產周期。
（十七）未將滅菌柜每柜次裝載的產品視為一個單獨的批次進行取樣/無菌檢查樣品未能涵蓋所有柜次。
（十八）未使用純化水作為注射用水系統和純蒸汽發生器的源水。
（十九）用于注射劑配制的注射用水未檢驗細菌內毒素。
（二十）注射劑用容器和內包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗細菌內毒素，而這些容器和內包裝材料不再進行除熱原處理。
五、質量控制
（一）設施、人員和檢驗儀器與生產規模不匹配。
（二）質量控制人員無權進入生產區域。
（三）無物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關SOP未經批準。
（四）質量管理部門未能正確核對生產與包裝的文件記錄，即批準放行產品。
（五）偏差或超出趨勢的情況未按照SOP正常調查并做書面記錄。
（六）原輔料與包裝材料未經質量管理部門事先批準即用于生產，但產品尚未放行。
（七）未經質量管理部門事先批準即進行重新加工／返工操作。
（八）可能影響產品質量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經質量管理部門批準／未予以執行。
（九）有變更管理行為，但未建立變更控制程序。
（十）檢驗用實驗室系統與現場控制［包括確認、操作、校驗、環境和設備維護、標準品（對照品）、各種溶液以及記錄保存］無法確保檢驗結果和所作結論準確、精密和可靠。
（十一）隔離和處理方式不當，會導致召回產品或退貨產品重新發貨銷售。
（十二）無自檢計劃／無自檢記錄。
六、原輔料檢驗
（一）企業接收物料后未在工廠內對每個容器中的原輔料通過核對或檢驗的方式確認每一個包裝內的原輔料正確無誤。
（二）質量標準未經質量管理部門批準。
（三）檢驗方法未經驗證或確認。
（四）超過復驗期的原料藥未經適當復驗即使用。
（五）一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
（六）對供應商的審計無文件記錄。
七、包裝材料檢驗
（一）質量標準未經質量管理部門批準。
（二）生產企業接收后，未在工廠通過核對或檢驗的方式來確認包材／標簽正確無誤。
八、成品檢驗
（一）成品質量標準未經質量管理部門批準。
（二）檢驗方法未經驗證或確認。
（三）運輸和貯存條件無SOP規定。
九、文件記錄
（一）對供應商的審計無文件記錄。
（二）成品的運輸或儲存條件無文件規定。
十、留樣
未保存成品留樣。
十一、穩定性
（一）穩定性考察數據不全。
（二）當穩定性考察數據顯示產品未到有效期就不符合質量標準時，未采取措施。
（三）無持續穩定性考察計劃。
（四）穩定性試驗的檢驗方法未經驗證或確認。
十二、無菌產品
（一）采用無菌工藝生產的區域對D級潔凈區域呈負壓，D級潔凈區域對非潔凈區呈負壓。
（二）房間潔凈度等級測試的采樣點不夠／采樣方法不正確。
（三）采用無菌工藝灌裝的產品在無菌灌裝時，環境控制／微生物監控不充分。
（四）廠房與設備的設計或維護未將污染／塵粒產生降到最小的限度。
（五）純化水與注射用水系統的維護不當。
（六）清潔與消毒計劃不正確。
（七）最大限度減少污染或防止混淆的方式／預防措施不當。
（八）未對產品內包裝材料、容器和設備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。
（九）未考慮產品滅菌前的微生物污染水平。
（十）生產開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經驗證。
（十一）培養基灌裝規程不正確。
（十二）培養基灌裝數量不足。
（十三）培養基灌裝未模擬實際的生產情況。
（十四）培養基支持廣譜微生物生長的有效性未經證實。
（十五）未做安瓿檢漏試驗。
（十六）無菌檢查樣品數量不足或不能代表一個完整的生產周期。
（十七）未將滅菌柜每柜次裝載的產品視為一個單獨的批次進行取樣/無菌檢查樣品未能涵蓋所有柜次。
（十八）未使用純化水作為注射用水系統和純蒸汽發生器的源水。
（十九）用于注射劑配制的注射用水未檢驗細菌內毒素。
（二十）注射劑用容器和內包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗細菌內毒素，而這些容器和內包裝材料不再進行除熱原處理。
